Clapton saját bevallása szerint elég rossz gyerek volt. A gimnáziumot a surbitoni Hollyfield Schoolban végezte el. Első munkahelyén postásként dolgozott. A blues már egész fiatalon megérintette; 13. születésnapjára kapott egy akusztikus gitárt, amin tanár nélkül tanult játszani, és majdnem feladta. A gimnázium elvégzése után a Kingston Art Schoolban üvegfestést tanult, de később kirúgták nem megfelelő tanulmányi átlaga és az órákon való gitározása miatt. 17 évesen lépett be a The Roosters nevű zenekarba, melynek 1963 januárjától augusztusig volt a tagja. 1963 szeptemberében hét koncerten játszott a Casey Jones and the Engineers társaságában.

Eric Clapton - dióhéjban

• 1966 közepén Clapton megalakította a Cream-et, az egyik első úgnevezett supergroupot, vagyis olyan zenekart, melynek tagjai már komoly zenei előélettel rendelkeztek, sikeres szóló- vagy zenekari zenészek voltak. A további tagok Jack Bruce basszusgitáros, énekes (korábban a Manfred Mann és a Graham Bond Organisation tagja) és Ginger Baker dobos (szintén a GBO tagja) voltak. A zenekar szintén az egyik első power trió volt. Bár a Cream-et kora egyik legjobb zenekarának, Claptont pedig gitárhősnek tartották, a zenekar mégis rövidéletű volt. Baker és Bruce belső csatározásai, valamint a három zenész között kialakuló feszültség a zenekar feloszlásához vezetett.
• 1970-ben jelent meg első szólóalbuma Eric Clapton címmel, melynek Bramlett volt a producere és a zenészek között a későbbi Derek and the Dominos tagjait is megtaláljuk. Felkerült rá Bramlett egyik szerzeménye, a "Bottle of Red Wine" és Clapton egyik legjobb dala abból az időből, a "Let It Rain".
• Clapton a Delaney & Bonnie ritmusszekciójával (Bobby Whitlock - billentyűsök, ének, Carl Radle - basszusgitár, Jim Gordon - dob) új együttest alakított, amely a körülötte kialakult kultusz lecsendesítését volt hivatva szolgálni. Clapton nem sztárként, hanem a többi zenész egyenrangú partnereként jelent meg benne. A társulat neve eredetileg Eric and the Dynamos lett volna, ám első fellépésükön a műsorközlő félreértette, és a Derek and the Dominos-t jelentette be, amit végül is megtartottak, ezzel is jelezve, hogy nem Clapton a központi alak.

• Clapton legjobb barátja George Harrison volt, és Harrison All Things Must Pass című albumának felvételén is közreműködött. A közös munka során megismerte Harrison feleségét, Pattie Boyd-ot, akibe beleszeretett. Pattie visszautasította Clapton közeledését; a viszonzatlan szerelem témáját boncolgató dalok később a Dominos első, Layla and Other Assorted Love Songs című albumára kerültek fel.
• A Derek and the Dominos rövid pályáját tragédiák kísérték. Az albumfelvételek idején, 1970. szeptember 18-án halt meg Clapton egyik legjobb barátja, Jimi Hendrix. Nyolc nappal korábban a Dominos Hendrix "Little Wing" című dalát vette fel, ami az albumra is felkerült. Egy évvel később, 1971. október 29-én, a Dominos első amerikai turnéjának előestéjén Duane Allman, a zenekar egyik tagja motorbalesetben meghalt. Clapton levertségét csak fokozták a Layla-albumot teljesen érdektelenül fogadó kritikák.
• 1979-ben Clapton összeházasodott Pattie Boyddal és leszokott a heroinról (viszont egyre többet ivott). Zenészeket gyűjtött maga mellé, akikkel koncertezett és felvette második szólóalbumát.
• 1976-ban Clapton ellentmondásos helyzetbe került és rasszistának is titulálták, miután egy birminghami koncertjén - részegen - az Angliába bevándorlók növekvő számáról beszélt. Azt mondta, hogy Anglia „...túlzsúfolt lett...Anglia tejjel-mézzel folyó Kánaánnak állítja be magát csak azért, hogy utána hátat fordítson a behívott emigránsoknak és rosszul fizető állásokat, átlag alatti életkörülményeket biztosítson nekik...", és arra kérte a közönséget, szavazzon Enoch Powellre, hogy Nagy-Britannia ne váljon „fekete gyarmattá". A némileg ellentmondásos kijelentések ellenére Clapton nem tett semmi említésre méltót annak érdekében, hogy elhatárolja magát az általa mondottaktól és tagadta, hogy bármilyen összeférhetetlenség lenne politikai nézetei és zenéje - a fekete eredetű blues - között.

• Az 1970-es évek végén Clapton a populáris zenében bekövetkező változások közepette kereste a helyét. Komoly alkoholproblémákkal küzdött, kórházba került, majd Antigua szigetén próbálta legyőzni betegségét, sikeresen. Később itt alapította meg a drog- és alkoholfüggőket kezelő rehabilitációs központot, a Crossroads Centre-t.
• Az 1980-as években Clapton sikeresen küzdötte le szenvedélybetegségeit, és továbbra is folytatta a lemezfelvételeket. Ebben az időben két albumának is Phil Collins volt a producere: az 1985-ös Behind the Sun-nak és az 1986-os August-nek. 1985-ben megismerkedett Yvonne Khan Kelly-vel, akivel ugyanebben az évben lányuk születik. Clapton csak 1988-ban válik el Pattie Boydtól.
• 1990-ben és 1991-ben két tragikus esemény is történt: 1990. augusztus 27-én a Claptonnal együtt turnézó Stevie Ray Vaughan és két roadja veszítette életét egy helikopterbalesetben a wisconsin állambéli East Troy közelében; majd 1991. március 20-án Clapton négyéves fia, Conor (akinek anyja az olasz modell, Lori Del Santo) halt meg, kizuhant egy New York-i apartman ötvenharmadik emeletének ablakából. Négy és fél éves volt.
  A tragédiát - részben - a Tears in Heaven című dal dolgozza fel (társszerzője Will Jennings; a Drog [Rush] című filmhez készült). A dal, valamint a szintén 1992-es MTV Unplugged album Grammy-díjat kap.
• 1999-ben a Riding with the King felvételei alatt ismerkedett meg Melia McEnery grafikussal. 2002-ben házasodtak össze; három lányuk született (a legkisebb 2005-ben).